1 孤発性膵管癌42例におけるbrca経路遺伝子変異と予後との関連 brca経路遺伝子に病原性あるいは効果不明の生殖系列変異を持つ9例とその他33例の比較で,brca 膵臓がん研究の最前線:遺伝子と家族性膵がんについて ジョンホプキンス大学Sol Goldman Pancreatic Cancer Research Center所長、PanCANの科学諮問委員会メンバーでもある Ralph Hruban氏に膵臓がん研究の最前線、特に膵がんに関連する遺伝子異常と早期発見・治癒が期待される家族性膵がんの研究につ … 膵臓がんの原因には遺伝子や飲酒、喫煙などいくつかのものが研究されています。ここでは膵臓がんの発病に関わるものについて解説します。, 膵臓がんの発病と生活習慣などには関係があるのでしょうか。飲酒・食事・喫煙・ストレスについての研究報告を中心に説明します。, 少量の飲酒であれば膵臓がんを発病する危険性を上昇させませんが、一方で一定量の飲酒は膵臓がんの発病に関係しています。 Am J Gastroenterol 2008;103:111-119,  Gasteroenterology 2000;119:1447-1453, Jpn J Clin Oncol 2011;41:1292-1302, Langenbecks Arch Surg 2008;393:535-545, ストレスが膵臓がんに直接影響を及ぼすかどうかははっきりしていません。ストレスが他の病気などのリスクにもなりうることを考えると、ストレスはできれば避けたり減らしたりすることが得策です。, ストレスと一口に言っても、様々なものがあります。ストレスは実際に数値化が難しいので、膵臓がんの発生と直接関係があるかははっきりとしないのが現状です。, 人によってはストレスが多くなると食事や飲酒が極端に多くなることもあるでしょう。食事や飲酒は糖尿病や慢性膵炎とも関係し、慢性膵炎は糖尿病とともに膵臓がんのリスクになります。, いずれにしてもストレスが重くのしかかることは生活の質を下げてしまいます。ストレスをできるだけ和らげるような生活を送りたいものです。, IPMN(アイピーエムエヌ)は日本名で膵管内乳頭粘液性腫瘍(すいかんないにゅうとうねんえきせいしゅよう)といいます。英語のIntraductal Papillary Mucinous Neoplasmを略したIPMNが通称としては一般的です。, 膵臓の病気のひとつに、膵管の粘膜に粘液を作り出す腫瘍細胞ができ、腫瘍が作り出した大量の粘液が膵臓内に溜まって袋状に見えるものがあります。これを腫瘍性膵嚢胞(しゅようせいすいのうほう)と言います。腫瘍性膵嚢胞は3つに分類されます。IPMNはそのひとつであり、腫瘍性膵嚢胞のほとんんどを占めます。, IPMNは、膵管から発生し、乳頭状の形をとって成長していくことがあり、その見た目から「いくら」や「ブドウの房」に例えられることもあります。IPMNは時間を経るとがんへと変化していくことがあります。がんに変化するIPMNと診断されれば手術が行なわれます。またIPMNが見つかった患者さんは同時に通常型の膵臓がんが隠れている場合があることも知られているのでより詳しく調べられます。, IPMNは膵臓がんと強い関係がありますが、全てのIPMNが治療対象という訳ではありません。 1995 Oct 12;333(15):970-4,

IPMNは膵液が流れる膵管のどこにでも発生します。膵管は太い主膵管とそこから分かれた分枝によって成り立ちます。IPMNは発生した部位により3つに分類されます。, 主膵管にIPMNがあると、膵液の流れが悪くなるなどの理由で膵管が拡張します。主膵管型とは主膵管に隣り合って存在し、主膵管を太さ5mm以上にまで拡張させているものをいいます。分枝型は嚢胞という水の袋のような形をとります。混合型は両者の特徴を揃えていものです。主膵管型のIPMNには手術が検討されます。, 参考:

具体的には1日あたりに摂取するアルコールが3ドリンク(1ドリンク=エタノール12g)以上の飲酒は膵臓がんを発病する危険性を上昇させます。3ドリンクはビール900ml、日本酒1.7合に相当します。, また、習慣化した大量の飲酒は慢性膵炎という病気につながります。さらに慢性膵炎は膵臓がんの危険性を大きく上昇させます。慢性膵炎と膵臓がんの関係については後述します。, 少量の飲酒は膵臓がん発症の危険性を上昇させませんが、大量飲酒は膵臓がんやその他の病気の原因となるので、過度な飲酒は避けたほうがよいと考えられます。, 参考:

慢性膵炎の患者さんが膵臓がんを発症する危険性は6.9倍であったとする報告があります。慢性膵炎発症後の期間と膵臓がん発症の関係は次の報告があります。 2-4年以内 :14.6倍; 5-16年 :4.8倍 肝胆膵外科、肝胆膵内科、画像診断部や病理部などを含めた“チーム肝胆膵”として、最善と思われる治療を考え、提供します。特に外科と内科は同じ病棟に勤務しており、常に情報交換しながら診療を行っています。 肝がん、胆道がん、膵がんのなかには非常に進行の速いものがあります。それらのがんの患者さんは診断後できるだけ速やかに治療ができるように速やかな診断、治療を行います。進行の速いがんに対しては2-4週間以内に手術ができるように予定をたてています。 がん診療の向上のために、患者 … Int J Cancer 2010;126:1474-86, Gastroenterology 2014;146:989-994, 膵臓がんの発病と強く関係しているものとして、糖尿病、肥満、慢性膵炎、アルコールがあります。 また、喫煙は肺がんや膀胱がんの発症とも強く関係があります。喫煙はがん以外にも多くの病気と関係がありますので、できるだけ早く禁煙することで多くの面から健康に向かうことができます。, 参考: Gut 1993;34:1394-96 70:946 膵臓33巻6号(2018) fig. ‚é‹­“x•Ï’²•úŽËüŽ¡—Ã(IMRT), BR (Borderline resectable, Øœ‰Â”\‹«ŠE), @BR-PV: ã’°ŠÔ–ŒÃ–¬/–å–¬‚É180“xˆÈã‚̐ڐGEZ (\“ñŽw’°‰º‰‚ð’´‚¦‚È‚¢), @BR-A: ã’°ŠÔ–Œ“®–¬‚ ‚é‚¢‚Í• o“®–¬‚É180“x–¢–ž‚̐ڐGEZ. JAMA 2009;302:1790-1795, 常染色体優性遺伝という言葉は、病気が遺伝するパターンを示しています。 具体的には、病気を発症した患者の子どもは、男女にかかわらず50%の確率で同じ病気の原因遺伝子を持って生まれることになります。原因遺伝子を持っていても必ず発病するとは限りませんが、原因遺伝子を持っている人はいつか発病してもおかしくないと言えます。また、原因遺伝子を持っていて発病していない人からも、50%の確率で子どもに原因遺伝子が受け継がれます。, 遺伝性の病気に関連した膵臓がんとは別に、家族が膵臓がんになった人は、遺伝子を共有していることから、膵臓がんを発症する危険性がほかの人より高いと考えられています。, 家族性膵臓がんの特徴としては「第一度近親者(血の繋がった親、兄弟、子)に2人以上の膵臓がん患者が発生している家系に発生する膵臓がんで遺伝性膵臓がん症候群を除いたもの」と定義されます。, 膵臓がんの人が近い家族にいると、膵臓がんの発生のリスクが高くなることがわかっています。 膵臓癌の原因には喫煙や暴飲暴食、糖尿病、慢性膵炎などの膵臓の病気、遺伝などが考えられます。早期発見が難しい癌の1つですので、予防の第一歩として膵臓癌の原因を知っておきましょう。

慢性膵炎の患者さんが膵臓がんを発症する危険性は6.9倍であったとする報告があります。慢性膵炎発症後の期間と膵臓がん発症の関係は次の報告があります。, 慢性膵炎を発症した後の時間経過と膵臓がんの発生に注目したところ、比較的早期に膵臓がんが発生するという結果でした。, 慢性膵炎には腹痛などの症状があり、その多くはアルコールが原因です。慢性膵炎になる危険性を高める飲酒の量は純エタノールで50g以上とされており、その他には遺伝による影響もあります。, 慢性膵炎はアルコールを原因とするものが多く、進行を遅らせるにはアルコールの摂取を控えることが有効です。膵臓は脂肪やタンパク質を分解するための働きをしているので、慢性膵炎の人は低回した機能を補うために食事の脂肪を少なくしたり、食べ物の消化を助ける薬を内服したりします。喫煙者では禁煙も慢性膵炎の症状緩和に有効なので取り組んでみてください。慢性胃炎に対する手術(外科的治療)は、保存的治療で症状が改善しなかった場合に痛みを取るなどの目的で考慮されます。, 内科的な治療にも関わらず、腹痛がよくならない場合があります。腹痛の原因としては膵管が細くなったりすることにより膵液の流れが悪くなることが考えられます。膵液の流れを良くすることを期待して膵管を違う場所の腸につなぎなおす手術があります。そのほかに、膵臓の一部や場合によっては膵臓の全てを切除することで痛みの改善を図る手術があります。痛んでいる部分を取り除けば痛みもなくなるということです。膵臓を切除する手術はさらに膵臓の機能を低下させてしまう恐れがあるので、切除の対象となるかどうかは慎重に検討されます。, 喫煙は膵臓がんの発生の危険性を高めると考えられます。 これらは食事と関係が高いことから、間接的ですが膵臓がんと食事には関係性があるとも思われます。それぞれについて解説します。, 糖尿病と膵臓がんの発症には関連性があります。糖尿病患者における膵臓がんの発症のリスクは糖尿病ではない人と比較して1.94倍であったとする報告があります。糖尿病発症の2年以内は膵臓がんの発症が多いとされます。, これは逆に初期の膵臓がんが糖尿病を引き起こす場合もあります。そこで新たに診断された糖尿病患者さんに対しては、膵臓がんの症状がないかを確認しておくことが重要だとする意見もあります。, 糖尿病治療薬と膵臓がんの発生についても研究が行われていますが、因果関係は明確ではありません。, 日本で肥満と膵臓がんの発生の関係について調査したところ、20歳代でBMIが30kg/m2以上の肥満だった男性では、正常なBMIであった人に比べて膵臓がんの発生が3.5倍多かったという研究結果があります。, その他の研究でも肥満は膵臓がん発症の危険因子とされています。肥満は膵臓がんのみならず他の病気の原因にもなりますので、適度な体重を保つことは重要です。, 注)BMI=体重(kg)÷身長(m)÷身長(m)、正常値は18.5-24.9kg/m2, Int J Cancer 2007;120:2665-2671, Am J Epidemiol 2008;167:586-597, 慢性膵炎は膵臓がん発生のリスクを上昇させます。 ジョンホプキンス大学Sol Goldman Pancreatic Cancer Research Center所長、PanCANの科学諮問委員会メンバーでもある Ralph Hruban氏に膵臓がん研究の最前線、特に膵がんに関連する遺伝子異常と早期発見・治癒が期待される家族性膵がんの研究についてお話を伺いました。, Hruban(以 下、H):ジョンホプキンス大学病院の前外科部長であったJohnCameron先生の献身的な努力によって、当時20%だった膵臓がん外科療法の死亡率 が、2%までに改善されました。その結果、全国からジョンホプキンスに膵がん患者が集まるようになりました。私は、すぐにこの疾患を研究する機会に恵まれ ていることに気づきました。, A: 医師が患者にがん告知するにあたり、一番患者にとり衝撃の大きいがんが膵臓がんだと思いますが、この疾患についての統計データを教えていただけますか。, H: 米国においては、米国癌協会(ACS)の推計によると今年37000の人が膵臓がんであると診断され、そのうち約33400人が膵臓がんで亡くなります。膵臓がん患者の5年生存率は僅か4%しかなく、米国においては男女とも主要ながん死亡率の4位になっています。致死的ながんであるということだけではなく、大変苦しい病気でもあります。古典Cedipusのなかで、Giovanni Battista Moginieというイタリア人医師が膵がん患者の疼痛について「生きながらにして、犬に八つ裂きにされているような痛み」と説明していますが、この患者による苦しみと惨めな生存率との組み合わせは想像を絶するものがあります。膵臓がんが最悪の疾患といえるのは、その診断が非常に困難なためです。, A: 前述の外科療法も含めて、少なくともホプキンスでは膵がんの治療成績は改善されたといえますか。, H: もちろん外科療法は格段に進歩していますので、手術療法の候補となる患者の生存率はかなり改善しました。課題は、大部分の膵臓がん患者が膵臓から他の臓器へがんが広がった段階になるまでクリニックには来ないことです。診断されたときにはすでに手術の対象外になっています。そのため、ジョンホプキンスでは多くの研究資源を膵臓がんのファンダメンタルの理解に投下し、(進行がん)患者のケア改善にむけて努力しています。, A: 主症状としては、恐ろしい「無痛性黄疸」があげられます。進行がんとして発見される前の段階では、それ以外に主だった症状はないのでしょうか。, H: その通りです。患者が訴える上腹部痛、背部痛、無痛性黄疸などのさまざま症状は、がんが肝臓や他の臓器に転移した後など、かなり進行した段階でしか現れません。そのような状態になると有効な治療ができません。, A: リスクファクターについてお伺いしますが、より積極的にアプローチすべき人々を同定するために使えるリスクファクターには何がありますか。, H: まず、年齢は重要なリスクファクターです。膵臓がん罹患率のピークは70代から80代にみられます。多くのケースは60代から80代に集中しています。40代以前の人にはほとんどみられません。また、女性より男性により多くみられます。男性と女性の比率は1.3対1です。興味深いのは、カソリック系やプロテスタント系よりもユダヤ系に多くみられるという報告もあります。また、生活習慣も明白に重要な役割を果たしています。喫煙は一貫して膵臓がんのリスクファクターとして同定されています。多くの研究では、喫煙は膵がんリスクを2倍にすると報告されています。喫煙年数とリスクを関る用量依存の関係もみられます。喫煙者には幸いなことに、10年以上禁煙することにより普通の人と同等まで膵臓がんのリスクを軽減することが可能です。いくつもの食事に関連するリスクファクターも示唆されています。牛肉、豚肉、脂肪の多い食物、総カロリーの高い食事はリスクを高め、野菜・フルーツの多い食事は逆に保護すると言われています。, A: 総カロリーが高いということは、肥満体とか運動不足の人はリスクが高いということですか。, H: BMIが30以上、運動不足は、膵がんのリスクを高めるとい言われています。不幸なことに私のように背が高いことも膵臓がんのリスクファクターのひとつとされています。, A: 体重とか喫煙とかについては確かに行動様式を変えることで対応できると思いますが、人々にスクリーニングを勧めるための特定ファクターとはいいがたいと思いますが。, H: スクリーニングがその人のためになるか否かは、家族歴が適用の判断材料となります。我々の研究は、膵臓がんは基本的には遺伝子の疾患であるという仮説がベースにあり、がん関連遺伝子の先天的また後天的な変異が原因で起きた疾患と考えています。すでに体細胞変異した、あるいは後天的に変異した遺伝子をいくつも発見しています。p16がん抑制遺伝子、KRASがん遺伝子、p53、DPC4、その他があります。, H: その質問に答えを出したいくつかの研究が報告されています。2004年、アイスランドの素晴らしい研究がPublic Library of Science誌に発表されました。アイスランドでしかなしえなかった研究で、アイスランドの癌登録データを利用して、1955年以降に発生したがんと687000人のデータが保存されている遺伝子ロジックデータベースをリンクして解析しました。第一度近親者の膵臓がんと膵臓がんに罹るリスクを調査した結果、家族の1人が膵がんにかかると、自分自身が膵臓がんに罹るリスクは2.3倍に増えることが解りました。, ジョンホプキンスでは1994年に「全国家族性膵臓がん登録(National Familial Pancreatic Tumor Registry」を設立し、多くの家族の方々に登録していただき、集合体として膵臓がんの発現に関与する遺伝子を特定する研究を始めました。今日では2400に近い家族がこのがん登録を通してフォローされています。膵臓がんの家族歴がある方には登録してもらいたいと思います。, H: ジョンホプキンス大学に連絡してください。この登録データベースを通して、これらの家族をプロスペクティブに調査することが可能となりました。すでに登録された家族のなかから53件の膵臓がんが発見されています。このデータベースを使うことにより、我々は膵がんリスクを定量化することができるようになりました。家族のメンバーの2人に膵がんがある場合、膵がんのリスクは6倍に増加することが判明しました。第一度近親者に膵がんが3人以上でると、膵がんに罹るリスクは32倍になります。多分いちばん有名なケースは、カーター前大統領で、姉妹2人、弟、そして多分父親を膵がんで失くしています。, A: それは相対リスク(RelativeRisk)ですが、絶対リスク(AbsoluteRisk)にかえるとどのような感じになりますか。, H: 膵臓がんは、大変致命的な疾患ですが、総人口でみると、比較的まれな疾患です。最高のリスクの人々は、RRが32倍のグループで、300/10万人年となります。このレベルになるとスクリーニングが可能な領域に入ってきます。もしかすると主な原因は遺伝子ではなく環境かも知れません。ピーナッツ農園を営む人は膵臓がんに罹るリスクが高いのかも知れません。カーター家の膵がん発生率が高いのもその理由からかも知れません。我々は多くの研究資源と投下して、原因は環境なのか遺伝子なのかを調べています。, 初期の頃、分離比分析(Segregation Analysis )という統計的な手法で、親族の間で観察された疾患のパターンが主要な遺伝子によって遺伝可能か調査したことがあります。分析の結果、膵臓がんが多発する家族の遺伝を説明する最もシンプルで要領を得たモデルは、常染色体優性遺伝(Autosomal Dominant)によるレアな対立遺伝子(Rare Allele)であることが判明しました。このように膵臓がんには遺伝子のベースがあるようです。そこで我々はその遺伝子がなんであるか研究しています。, A: 研究がここまで進んでいるということは信じられないことですが、がん発生については、環境あるいは遺伝子がどの程度関与しているかまだ解明されていないのですか。, H: そうです。しかし、すでに家族性膵臓がんの遺伝子については解ってきています。遺伝性乳がん卵巣がん症候群を起こすBRCA2という乳がん遺伝子、P16という家族性メラノーマ多発性症候群(Familial Atypical Multiple Mole Melanoma Syndrome (FAMMM))を引き起こす遺伝子、冒された人は非常に若い年齢で膵炎を患う遺伝性膵炎(Familial Pancreatitis)の遺伝子、唇・頬粘膜に黒色班、消化器官にポリープ・Hamaratomasができるポイツ・ジェガース腺腫性症候群(Peutz-Jegher's Syndrome)。これらすべての症候群は膵臓がんのリスクを増大することがわかっていて、そのリスクも定量化することができました。例えば、BRCA2遺伝子異常がある個人が膵臓がんを患うリスクは通常の3~10倍です。それは人の一生において膵臓がんにかかるリスクが5%あることを意味します。FAMMMをもつ個人が膵臓がんに罹るリスクは通常の20~30倍となります。生涯リスクは10~16%と上昇します。さらに家族性膵炎の遺伝子をもつ人は、50~80倍のリスクとなり、膵臓がんに罹る生涯リスクは25~40%となります。, H: いちばんリスクが高いのは、ポイツ・ジェガース腺腫性症候群(Peutz-Jegher's Syndrome)の患者で、RelativeRiskは通常の100倍、膵臓がんに罹る生涯リスクは60歳までに36%にまで上昇します。アメリカの漫画にでてくるクマゴロー(YogiBear)は口癖で「未来は予測できない」と言っているが、膵臓がんの場合、遺伝子を通してある程度予測ができるようになってきました。, SOURCE: Interview by Lee Friedman, MD of XM 233ReachMD.com, 2008, 治るがんにしていくために、多くの力が必要です。多くの関係者が生存率向上に立ち向かっています.